LINE-1 может причинить вред, вызывая мутации и болезни, и ключевую роль в этом играет белок под названием ORF2p. Изучение структуры и механики этого белка может помочь нам найти потенциальные терапевтические цели для различных заболеваний.
И вот, после более 10-летнего сотрудничества с академическими и промышленными группами, ученые смогли представить структуру белка ORF2p в высоком разрешении. Это открытие проливает свет на ключевые механизмы возникновения заболеваний LINE-1 и открывает новые возможности для разработки лекарств и стратегий борьбы с раком, аутоиммунными заболеваниями, нейродегенерацией и другими болезнями старения. Результаты опубликованы в журнале Nature.
Происхождение LINE-1 до сих пор неясно, но он имеет связь с интронами группы II, древними мобильными элементами, возраст которых составляет около 2,5 миллиардов лет. Эти ретротранспозоны, включая LINE-1, эволюционировали вместе с организмами-хозяевами в течение миллиарда лет, представляя собой по-настоящему интересную и продолжающуюся «битву» между внедрением и защитой генома.
Интересно, что большинство генетических фрагментов, происходящих от LINE-1, являются неактивными реликтами эволюции, но около 100 LINE-1 остаются активными и часто бесполезными. Однако белок ORF2p, который вырабатывается этим геном, может играть роль в раковых клетках.
Исследователи боролись с трудностями изучения LINE-1 в течение многих лет из-за его уникальных особенностей, включая необычный цикл репликации и особенности белка ORF2p. Но благодаря совместным усилиям ученых из Рокфеллерского университета и Массачусетской больницы удалось достичь значительных успехов в изучении структуры и механизмов действия этого удивительного генетического компонента.
Используя современные методы рентгеновской кристаллографии и крио-ЭМ, исследовательская группа обнаружила два новых домена в ядре белка ORF2p, которые играют роль в репликации LINE-1. В процессе исследований, проведенных с использованием рентгеновской кристаллографии и крио-ЭМ, научная группа нашла две новые области в ядре ОРФ2р, которые способствуют способности LINE-1 создавать копии самого себя.
Как отмечают ученые, ОРФ2р обладает структурными адаптациями, которые уникально подходят для данных целей. Это своего рода универсальный белок, способный справиться со всем от репликации до вставки. В то время как для большинства вирусов для выполнения репликации требуется сотни белков обратной транскриптазы, ОРФ2р способен справиться с этими задачами самостоятельно.
Однако, когда LINE-1 активируется в цитоплазме, она начинает действовать подобно вирусу и создает гибриды РНК: ДНК, которые воспринимаются организмом как вирусная инфекция. Это создает возможность для решения загадки активации врожденной иммунной системы ORF2р, что в свою очередь может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний и других состояний.
Исследование показывает, что взаимодействие с генетическим материалом в цитоплазме активирует противовирусный путь cGAS/STING. Последующее звено в этом процессе заставляет клетки вырабатывать интерфероны, которые стимулируют иммунную систему и вызывают воспаление, подобное заражению вирусом.
Похоже, что главной функцией LINE-1 является размножение собственных копий, и так как LINE-1 перемещает последовательности, есть вероятность того, что эти последовательности могут повредить гены. Однако также существует возможность создания новых генетических элементов или новых функциональных возможностей, которые могут оказаться полезными для организма-хозяина
— Тревор ван Ювен, научный сотрудник Лаборатории клеточной и структурной биологии.
В будущем исследователи намерены изучить две недавно обнаруженные ключевые области и понять их функции.
Наше структурное исследование ОРФ2р заложит основу для будущих исследований, необходимых для анализа и улучшения нашего понимания механизма вставки LINE-1, его эволюции и его влияния на заболевания
— старший автор исследования Джон ЛаКава, доцент-исследователь Университета Рокфеллера.
Кроме того, они намерены исследовать возможное клиническое применение своих результатов. Учитывая схожесть ретротранспозонов с ретровирусами, в этом исследовании были протестированы методы лечения ретровирусов ВИЧ и ВГВ, чтобы определить, могут ли они быть применены для ингибирования LINE-1. Однако ученые сразу же предположили, что дизайн терапии должен быть приспособлен к уникальным характеристикам LINE-1.
