Чтобы помочь в разработке такого типа инсулина, инженеры MIT создали вычислительную модель, которая предсказывает, как человеческое тело будет реагировать на различные версии GRI. Их модель уникальна тем, что она также может сравнивать реакцию человека с реакцией лабораторных животных, используемых для доклинических испытаний GRI.
В новом исследовании команда Массачусетского технологического института использовала модель для анализа результатов недавнего клинического исследования GRI, которое было прекращено, поскольку препарат показал незначительный эффект на людях. Их анализ показал, что препарат, который хорошо показал себя в исследованиях на животных, действовал по-разному в организме человека из-за различий в поведении рецептора сахара, позволяющего контролировать действие препарата.
Используя эту модель, исследователи могли бы разработать новые GRI и получить более точные прогнозы о том, будет ли конкретный GRI работать на людях, прежде чем начинать дорогостоящие клинические испытания.
Переосмысленная модель может помочь в процессе проектирования, а также помочь предсказать действия человека, что, я думаю, снизит риск инвестиций в проведение клинических испытаний этих типов лекарств
— Майкл Страно, профессор Carbon P. Dubbs Химический инженер из Массачусетского технологического института и старший автор нового исследования, опубликованного в журнале ACS Pharmacology and Translation.
Моделирование реакции глюкозы
В последние годы многие фармацевтические компании работают над инсулинами, чувствительными к глюкозе, которые активируются в ответ на высокий уровень сахара в крови. В 2016 году фармацевтическая компания Merck провела I фазу клинических испытаний GRI под названием MK-2640, которая показала многообещающие результаты в доклинических исследованиях, проведенных на животных.
Новый препарат, если бы он показал эффективность в клинических испытаниях, а затем вышел на рынок, помог бы диабетикам, потому что это терапевтическое средство, которое может активироваться при повышении уровня сахара в крови. Это дает им лучшую степень контроля и может обеспечить защиту от гипогликемии или опасно низкого уровня сахара в крови
— Майкл Страно.
МК-2640 был разработан с использованием нового механизма реакции на глюкозу, известного как конкурентный клиренс. Инсулин устроен таким образом, что он связывается с клеточными рецепторами, которые обычно связываются с сахаром, называемым маннозой. Когда уровень сахара в крови низкий, молекулы GRI связываются с этими рецепторами и выводятся из организма. Однако когда уровень сахара в крови повышается, GRI блокируется от связывания с рецепторами и остается в кровотоке, где помогает снизить уровень сахара.
Это отличный способ включить функцию поджелудочной железы в препарат. Давней целью диабетического сообщества было создание препарата, действующего таким образом. Препарат очень хорошо показал себя на животных, но когда его опробовали на людях, он показал очень слабый эффект
— Майкл Страно.
Примерно в то же время лаборатория Страно разрабатывала способ компьютерного моделирования системы глюкорегуляции человека и других животных. Модель состоит из набора уравнений, описывающих, как глюкоза и инсулин ведут себя в различных частях человеческого тела, таких как кровеносные сосуды, мышцы и жировая ткань. Это позволяет им прогнозировать уровень глюкозы в крови в органах, включая печень, желудок и мозг, у различных видов, включая человека.
Это очень подробная модель, ее параметры настроены с учетом обширных клинических данных и данных о животных, поэтому она способна точно воссоздать эксперименты, которые исследователи проводят как на людях, так и на животных
— Майкл Страно.
Например, модель можно использовать для прогнозирования того, как изменится уровень сахара в крови после еды или что произойдет, если в организм введут глюкозу, на основе количества доступного инсулина. Его лаборатория ранее использовала эту модель для прогнозирования поведения другого типа инсулина, реагирующего на глюкозу, который покрыт молекулами, называемыми PBA, которые связываются с глюкозой и активируют инсулин.
Создание более эффективных лекарств
После завершения испытания Merck Страно и его студенты решили посмотреть, сможет ли их вычислительная модель дать какое-либо представление о том, почему препарат не подействовал так, как ожидалось. Они применили его ко всем имеющимся данным о глюкорегуляторной системе юкатанских мини-свиней, животной модели, используемой в некоторых доклинических исследованиях компании Merck.
Используя вычислительную модель, исследователи обнаружили, что межвидовые различия в способности клиренса рецептора маннозы объясняют низкую эффективность GRI в исследованиях на людях. Из-за этой разницы уровни GRI существенно не менялись у людей по сравнению с животными при изменении уровня глюкозы.
Это хорошо показывает неспособность животных моделей уловить важный элемент человеческого механизма
— Майкл Страно.
Модель также показала, что если бы человеческая версия рецептора маннозы была настроена так, чтобы действовать аналогично мини-свиньям, препарат, вероятно, показал бы гораздо лучшие результаты в клинических испытаниях .
Исследователи открыли исходный код своей модели, чтобы другие могли использовать ее для изучения потенциальных GRI, которые могут работать лучше, а также для оценки того, будут ли лекарства, показавшие многообещающие результаты в исследованиях на животных, также хорошо работать на людях.
Лаборатория Страно также работает над такими препаратами в сотрудничестве с Майклом Вайсом, заведующим кафедрой биохимии и молекулярной биологии Университета Индианы, который также является автором исследования ACS Pharmacology and Translation.
Лаборатория Страно также работает над другой версией модели, которая будет учитывать эффекты глюкагона, гормона повышающего уровень сахара в крови и может предотвратить опасную для жизни гипогликемию. Исследователи предположили, что лечение пациентов с диабетом комбинацией инсулина и глюкагона может обеспечить лучший контроль уровня сахара в крови, чем лечение только инсулином.
По словам Страно, общий подход к разработке лекарств, реагирующих на изменения внутри организма, может оказаться полезным и для лечения широкого спектра других заболеваний.
Это может привести к созданию нового поколения лекарств, которые не просто пассивно циркулируют в организме и ждут начала действия, но настроены на достижение определенной терапевтической конечной точки и соответствующим образом регулируют свою эффективность
— Майкл Страно.
