Как древний генетический захватчик проник в нашу ДНК

Все мы являемся наследниками древнего генетического компонента, известного как LINE-1, который проник в наши геномы миллиарды лет назад. Этот генетический код, эгоистичный геномный колонизатор, использует механизм копирования и вставки для своего вторжения. Со временем мы, эукариотические организмы, унаследовали этот код, хотя он долгое время считался мусорной ДНК.


LINE-1 может причинить вред, вызывая мутации и болезни, и ключевую роль в этом играет белок под названием ORF2p. Изучение структуры и механики этого белка может помочь нам найти потенциальные терапевтические цели для различных заболеваний.

И вот, после более 10-летнего сотрудничества с академическими и промышленными группами, ученые смогли представить структуру белка ORF2p в высоком разрешении. Это открытие проливает свет на ключевые механизмы возникновения заболеваний LINE-1 и открывает новые возможности для разработки лекарств и стратегий борьбы с раком, аутоиммунными заболеваниями, нейродегенерацией и другими болезнями старения. Результаты опубликованы в журнале Nature.

Происхождение LINE-1 до сих пор неясно, но он имеет связь с интронами группы II, древними мобильными элементами, возраст которых составляет около 2,5 миллиардов лет. Эти ретротранспозоны, включая LINE-1, эволюционировали вместе с организмами-хозяевами в течение миллиарда лет, представляя собой по-настоящему интересную и продолжающуюся «битву» между внедрением и защитой генома.

Интересно, что большинство генетических фрагментов, происходящих от LINE-1, являются неактивными реликтами эволюции, но около 100 LINE-1 остаются активными и часто бесполезными. Однако белок ORF2p, который вырабатывается этим геном, может играть роль в раковых клетках.

Исследователи боролись с трудностями изучения LINE-1 в течение многих лет из-за его уникальных особенностей, включая необычный цикл репликации и особенности белка ORF2p. Но благодаря совместным усилиям ученых из Рокфеллерского университета и Массачусетской больницы удалось достичь значительных успехов в изучении структуры и механизмов действия этого удивительного генетического компонента.

Используя современные методы рентгеновской кристаллографии и крио-ЭМ, исследовательская группа обнаружила два новых домена в ядре белка ORF2p, которые играют роль в репликации LINE-1. В процессе исследований, проведенных с использованием рентгеновской кристаллографии и крио-ЭМ, научная группа нашла две новые области в ядре ОРФ2р, которые способствуют способности LINE-1 создавать копии самого себя.

Как отмечают ученые, ОРФ2р обладает структурными адаптациями, которые уникально подходят для данных целей. Это своего рода универсальный белок, способный справиться со всем от репликации до вставки. В то время как для большинства вирусов для выполнения репликации требуется сотни белков обратной транскриптазы, ОРФ2р способен справиться с этими задачами самостоятельно.

Однако, когда LINE-1 активируется в цитоплазме, она начинает действовать подобно вирусу и создает гибриды РНК: ДНК, которые воспринимаются организмом как вирусная инфекция. Это создает возможность для решения загадки активации врожденной иммунной системы ORF2р, что в свою очередь может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний и других состояний.

Исследование показывает, что взаимодействие с генетическим материалом в цитоплазме активирует противовирусный путь cGAS/STING. Последующее звено в этом процессе заставляет клетки вырабатывать интерфероны, которые стимулируют иммунную систему и вызывают воспаление, подобное заражению вирусом.


— Тревор ван Ювен, научный сотрудник Лаборатории клеточной и структурной биологии.

В будущем исследователи намерены изучить две недавно обнаруженные ключевые области и понять их функции.


— старший автор исследования Джон ЛаКава, доцент-исследователь Университета Рокфеллера.

Кроме того, они намерены исследовать возможное клиническое применение своих результатов. Учитывая схожесть ретротранспозонов с ретровирусами, в этом исследовании были протестированы методы лечения ретровирусов ВИЧ и ВГВ, чтобы определить, могут ли они быть применены для ингибирования LINE-1. Однако ученые сразу же предположили, что дизайн терапии должен быть приспособлен к уникальным характеристикам LINE-1.