Старение или смерть: дилемма раковых клеток после химиотерапии. Какие белки решают их судьбу и как это поможет лечить рак

Химиотерапия — один из основных способов борьбы с раком. Она заключается в том, что в организм вводят специальные лекарства, которые разрушают ДНК раковых клеток и мешают им делиться. Но не все клетки поддаются этому лечению. Некоторые из них выживают, но перестают делиться и стареют. Это может быть как хорошо, так и плохо для лечения рака. С одной стороны, старение клеток предотвращает их дальнейшее размножение. С другой стороны, стареющие клетки выделяют вредные вещества, которые поддерживают жизнь и рост других раковых клеток. Почему некоторые клетки умирают, а некоторые стареют после химиотерапии? И как можно использовать эту информацию для улучшения лечения рака? Об этом рассказывает новое исследование, проведенное учеными из Массачусетского технологического института (MIT) и опубликованное в журнале Cell Systems.


Ученые изучали, как разные дозы одного из лекарств для химиотерапии — доксорубицина — влияют на судьбу раковых клеток. Доксорубицин — это антибиотик, который проникает в ядро клетки и связывается с ДНК, мешая ей работать нормально. Он широко используется для лечения разных видов рака, таких как рак груди, лимфома и лейкемия. Но он также имеет побочные эффекты, такие как повреждение сердца, анемия и ослабление иммунитета.

Ученые использовали клетки рака груди человека и подвергали их разным дозам доксорубицина. Они измеряли уровень повреждения ДНК, активность разных белков в клетке и работу генов, которые отвечают за старение или смерть клетки. Они также использовали компьютерную модель, чтобы объяснить свои наблюдения.

Ученые обнаружили, что низкие дозы доксорубицина (0.1-0.5 микрограмма на миллилитр) заставляли раковые клетки стареть, а высокие дозы (1-5 микрограмм на миллилитр) заставляли их умирать. Они также обнаружили, что решение о том, стареть или умирать, принималось в течение 12 часов после введения доксорубицина, хотя процесс старения или смерти занимал несколько дней. Кроме того, они выявили несколько ключевых белков, которые регулировали этот выбор.

Одним из таких белков был YAP (Yes-associated protein), который является помощником других белков, которые включают или выключают гены. YAP может находиться в цитоплазме или ядре клетки в зависимости от разных сигналов. В цитоплазме YAP связывается с другим белком — 14-3-3 — и разрушается. В ядре YAP связывается с белками TEAD и включает гены, которые способствуют росту и выживанию клеток. Ученые показали, что при низких дозах доксорубицина YAP переходил в ядро и способствовал старению клеток, а при высоких дозах он оставался в цитоплазме и способствовал смерти клеток. Они также показали, что если подавить работу YAP, то можно уменьшить старение клеток и увеличить смерть клеток при низких дозах доксорубицина.

Другим важным белком был p53, который является белком-стражем клетки. Он определяет, что делать клетке, если ее ДНК повреждена. p53 может включать гены, которые ремонтируют ДНК, убивают клетку или заставляют ее стареть в зависимости от ситуации. Ученые обнаружили, что при низких дозах доксорубицина p53 включал гены, которые способствовали старению клеток, такие как p21 и GADD45, а при высоких дозах он включал гены, которые способствовали смерти клеток, такие как BAX и PUMA. Они также показали, что если подавить работу p53, то можно уменьшить старение клеток и увеличить смерть клеток при низких дозах доксорубицина.

Кроме того, ученые выявили роль двух киназ — Erk и JNK — которые являются белками-переключателями. Они добавляют или убирают химические группы с других белков и меняют их активность и местоположение. Ученые показали, что при низких дозах доксорубицина Erk и JNK добавляли химические группы к YAP и c-Jun, которые являлись частями белкового комплекса AP-1 (activator protein-1), который регулировал гены, связанные со старением. Они также показали, что если подавить работу Erk или JNK, то можно уменьшить старение клеток и увеличить смерть клеток при низких дозах доксорубицина.

Таким образом, ученые раскрыли сложную сеть связей между разными белками в клетке, которые определяют ее судьбу после химиотерапии. Они показали, что низкие дозы доксорубицина заставляли раковые клетки стареть, а высокие дозы заставляли их умирать. Они также показали, что можно влиять на этот выбор с помощью других лекарств. Это исследование имеет важное значение для понимания того, как раковые клетки реагируют на лечение и как можно улучшить его эффективность и безопасность. Оно также подчеркивает роль старения клеток как двухстороннего процесса, который может быть как полезным, так и вредным для лечения рака. В будущем необходимо исследовать, как эти белковые связи взаимодействуют с другими факторами, такими как тип рака, генетика, окружающая среда и иммунная система, чтобы подобрать оптимальное лечение для каждого пациента.