30 июл 2023 873

Часы биологического старения: открытие хрупких мест в митохондриальной ДНК

Как известно, старение связано с повреждением ДНК в наших клетках. Особенно чувствительны к этому митохондрии - органеллы, которые обеспечивают нас энергией. У них есть своя ДНК, которая может теряться или меняться со временем. Это приводит к тому, что митохондрии начинают работать хуже и портить клетку.

Ученые из Центра геномных исследований Балтийского федерального университета и их коллеги проанализировали данные о более чем 1,3 тыс. делециях митохондриальной ДНК и обнаружили, что такие мутации сконцентрированы в определенном участке генома.
Оказалось, что в этом месте ДНК скручивается в своеобразную петлю, которая образуется при ее копировании. Эта петля делает ДНК уязвимой для разрывов и потерь.

Потенциальные вторичные структуры, образованные одноцепочечной родительской тяжелой цепью во время репликации мтДНК. Нижняя панель показывает, что прямые повторы, отмеченные черными стрелками, имеют разные шансы быть реализованными в удалениях в зависимости от пространственной структуры. Тесная пространственная близость повторов (жирные пунктирные линии) увеличивает вероятность образования делеции, в то время как для повторов, пространственно разделенных большим расстоянием, эта вероятность уменьшается (тонкая пунктирная линия)

Ученые считают, что форма ДНК влияет на ее стабильность больше, чем наличие повторяющихся участков, которые тоже могут вызывать мутации. Это открывает новые возможности для изучения старения и поиска способов его замедления.

Для того, чтобы увидеть эту петлю в трехмерном виде, ученые использовали специальные компьютерные программы, которые позволяют моделировать структуру ДНК. Они обнаружили, что петля имеет вид большой шпильки с центром около 11 тыс. пар оснований - это примерно треть от всей длины митохондриальной ДНК. В этом центре два участка ДНК приближаются друг к другу и образуют контактную зону, где часто происходят потери.

В процессе синтеза дочерних цепочек исходная материнская цепь разворачивается, чтобы ферменты могли по ней двигаться, но эти области повторов слипаются друг с другом. Форма митохондриальной ДНК может напоминать «символ бесконечности» с контактными зонами между двумя ее участками, и синтез тут может останавливаться. Можно представить мтДНК как эластичное кольцо вроде спущенной велосипедной камеры, а повторы как двусторонний скотч на нем. Причем эластичность кольца неравномерная, какие-то места гнутся проще, а какие-то сложнее. Склеится кольцо только в тех местах со скотчем, которые мы сможем притянуть к друг другу — то есть создадим контактную зону

— кандидат биологических наук, приглашенный профессор БФУ имени И. Канта из Политехнического университета Лозанны Константин Попадьин.

Исследователи также изучили, как частота потерь зависит от возраста и генетического происхождения человека. Они сравнили данные о делециях у людей разных гаплогрупп - это группы людей, которые имеют общих предков по материнской линии. Они обнаружили, что частота делеций в контактной зоне увеличивается с возрастом и различается у разных гаплогрупп. Это может объяснять различия в продолжительности жизни и скорости старения у разных народов.

Ученые также посмотрели на делеции в митохондриальной ДНК у животных. Они нашли, что контактная зона существует не только у человека, но и у других млекопитающих, таких как мыши, крысы, собаки и обезьяны. Они предположили, что контактная зона может быть эволюционно консервативной структурой, которая играет важную роль в регуляции репликации митохондриальной ДНК.

Это исследование помогает лучше понять процессы старения и возникновения различных болезней, связанных с повреждением митохондрий. Методика, основанная на полученных выводах, может помочь предсказывать риски развития определенных возрастных заболеваний, связанных с мутациями митохондриальной ДНК. Ученые в Центре геномных исследований Балтийского федерального университета сейчас работают над расширением результатов исследования на различные гаплогруппы - наборы нуклеотидов, унаследованных от общего предка в конкретной территории. Ведется разработка единой концепции, целью которой является выявление уязвимых мест в митохондриальном геноме каждого человека. Индивидуальный анализ риска образования делеций может быть использован для разработки методов генной терапии и профилактики возрастных заболеваний.