Отслеживание генетических изменений
Исследователи работали с маленькими трехмерными комочками человеческих желудочных клеток, называемыми гастроидами. Клетки были получены от пациентов, проходящих операцию по снижению веса. В начале исследования ученые подтолкнули клетки к развитию рака, отключив продукцию ключевого белка, связанного с раком, называемого p53, который регулирует, когда и как часто клетка делится.
Затем они выращивали гастроиды в течение двух лет, регулярно анализируя их геномы и фенотипы. Они обнаружили, что клетки накапливают ряд конкретных генетических изменений в предсказуемом и последовательном порядке за годы до того, как они становятся узнаваемыми как предзлокачественные. Многие из обнаруженных изменений затрагивают парамеры, которые контролируют деление клеток, структуру и внутреннюю передачу сообщений — меняя их задолго до того, как появятся какие-либо видимые признаки или симптомы заболевания.
Это первое исследование, которое исчерпывающе описывает естественную эволюцию самых ранних стадий различных видов рака, начиная с клеток, которые имеют одну мутацию, способствующую раку, и заканчивая цепочкой потомков, несущих большое количество генетических аномалий. По мнению исследователей, выявление первых шагов, связанных с будущим развитием рака, может не только способствовать диагностике на самых ранних стадиях — когда смертельные трансформации являются лишь потенциальными для проблемной клетки — но также может поспособствовать созданию новых методов, которые позволят остановить болезнь еще до ее появления.
Обнаруженные закономерности в развитии больных клеток
В ходе дальнейших исследований, ученые обнаружили, что гастроиды, которые подверглись большему количеству генетических изменений, были более склонны к аномальному росту и выживанию. Они также вырабатывали белки, связанные с воспалением и иммунной системой, которые могут способствовать развитию рака. Кроме того, они показали признаки эпигенетических изменений — изменений в активности генов, которые не связаны с последовательностью ДНК.
Мы видели, что эти клетки становятся все более и более адаптированными к своей среде. Они становятся более устойчивыми к стрессу и менее чувствительными к сигналам, которые обычно контролируют их поведение
— Каспер Карлссон, один из авторов исследования.
Ученые также сравнили генетические изменения в гастроидах с теми, которые наблюдаются у пациентов с раком желудка. Они обнаружили: многие из них совпадают, что подтверждает клиническую релевантность их модели.
Это действительно уникальное исследование. Мы наблюдали за эволюцией рака на самых ранних стадиях в контролируемых условиях. Это дает нам возможность изучать механизмы и последствия этих изменений на клеточном уровне
— Мориц Пзибилла, приглашенный аспирант.
Исследователи надеются, что их работа поможет разработать новые способы диагностики и лечения рака на самых ранних стадиях.
Мы хотим знать, какие из этих изменений являются наиболее критическими для прогрессии рака. Можем ли мы использовать эту информацию для разработки тестов для раннего обнаружения или для поиска новых мишеней для терапии? Можем ли мы предотвратить или замедлить развитие рака, блокируя эти пути?
Мы надеемся найти способы остановить процесс изменения до того, как клетки станут действительно раковыми. Можем ли мы определить минимальное созвездие генетических изменений, которые подразумевают, что клетка будет прогрессировать? И, если да, можем ли мы вмешаться? Поразительная воспроизводимость генетических изменений, которые мы наблюдали у нескольких доноров, говорит, что это возможно
Мы надеемся найти способы остановить процесс изменения до того, как клетки станут действительно раковыми. Можем ли мы определить минимальное созвездие генетических изменений, которые подразумевают, что клетка будет прогрессировать? И, если да, можем ли мы вмешаться? Поразительная воспроизводимость генетических изменений, которые мы наблюдали у нескольких доноров, говорит, что это возможно
— Кристина Кертис, доктор философии, профессор медицины, генетики и науки о биомедицинских данных.
Исследование основано на предыдущей работе в лаборатории Кертис, указывающей на то, что некоторые клетки рака толстой кишки, по-видимому, изначально запрограммированны на заболеваие — они приобретают способность метастазировать задолго до того, как болезнь становится обнаружимой.
Наши исследования установленных опухолей показали нам, что ранние геномные изменения, по-видимому, определяют то, что происходит позже, и что многие из этих изменений происходят до образования опухоли. Мы хотели знать, что происходит на самых ранних стадиях. Как эволюционирует раковая клетка, и повторим ли этот эволюционный путь? Если мы начнем с заданных условий, получим ли мы одинаковый результат в каждом случае?
—Кристина Кертис.
